Higinio y Rosa llevan pocos meses casados cuando estalla la Guerra Civil, y la vida de él pasa a estar seriamente amenazada. Con ayuda de su mujer, decidirá utilizar un agujero cavado en su propia casa como escondite provisional. El miedo a las posibles represalias, así como el amor que sienten el uno por el otro, les condenará a un encierro que se prolongará durante más de 30 años.

1850. Los hermanos Charlie y Eli Sisters viven en un mundo salvaje y hostil, en plena fiebre del oro. Tienen las manos manchadas de sangre, tanto de criminales como de personas inocentes. No tienen escrúpulos a la hora de matar. Es su trabajo. Charlie (Joaquin Phoenix), el hermano pequeño, nació para matar. Eli (John C. Reilly), sin embargo, sueña con llevar una vida normal. Ambos son contratados por el Comodoro para encontrar y matar a Hermann Kermit Warm (Riz Ahmed), un buscador de oro. De Oregón a California arranca una caza despiadada, un viaje que pondrá a prueba el demencial vínculo entre los dos hermanos.